Da Edward Jenner alla vaccinologia inversa, scopri come si è svilupato nel tempo lo studio dei vaccini leggendo l'anteprima del libro di Yehuda Shoenfeld.
Genetica e vaccinologia
I vaccini sono il mezzo più efficace e sostenibile per prevenire le malattie infettive (Rappuoli et al, 2002). Un vaccino, in genere contenente uno o più antigeni di un microrganismo che causa malattia o simili ad esso, aumenta l’immunità a una particolare malattia nel momento della sua somministrazione, inducendo specifiche risposte immunitarie. Nel corso dell’ultimo secolo, la disponibilità di vaccini ha ridotto l’incidenza e la mortalità da vaiolo, poliomielite, pertosse, difterite, tetano, poliomielite, morbillo, parotite, rosolia, pneumococco, epatite B e meningite (Rappuoli et al., 2002).
Nonostante il loro successo, mancano ancora vaccini sicuri ed efficaci contro alcuni patogeni - come malattie tropicali neglette, tubercolosi, virus dell’immunodeficienza umana (HIV) e malaria - che colpiscono l’uomo in tutto il mondo (Thomas e Moridani, 2010). Solitamente lo sviluppo storico delle vaccinazioni è suddiviso in generazioni: la prima generazione è rappresentata da vaccini costituiti da agenti patogeni inattivati in forme intere o vive attenuate (ad esempio bacillo Calmette-Guérin (BCG), peste, pertosse, poliomielite, rabbia e vaiolo) (Rappuoli et al., 2002; Kaushik e Sehgal, 2008); la seconda è costituita da vaccini contenenti componenti cellulari microbiche purificate, indicati anche come “subunità vaccinali” (ad esempio antigeni polisaccaridici o proteici) (Plotkin, 2005). Questo approccio ha sfruttato la tecnologia del DNA ricombinante e la chimica polisaccaridica.
I metodi convenzionali di sviluppo dei vaccini affrontano diversi ostacoli quali l’esistenza di agenti patogeni non coltivabili in vitro (ad esempio epatite C, tipi di papilloma virus 16 e 18 e Mycobacterium leprae), patogeni con ipervariabilità dell’antigene (ad esempio sierogruppo B meningococco, gonococco, malaria e HIV) (Rappuoli, 2004), patogeni opportunisti (ad esempio Staphylococcus aureus) (Projan et al., 2006) e patogeni in rapida evoluzione (ad esempio HIV).
L’obiettivo principale di ogni vaccinazione è di avviare risposte immunitarie proattive ed efficienti nell’intera popolazione ricevente; tuttavia, questo è osservato raramente, stante la variabilità del rapporto tra sistema immunitario ospite e patogeno. Inoltre, attualmente mancano strumenti per identificare accuratamente i risultati di un vaccino (Thomas e Moridani, 2010). I principali fattori noti che influenzano l’eterogenicità osservata per le risposte immunitarie indotte dai vaccini sono genere, età, etnia, co-morbilità, sistema immunitario e background genetico [del ricevente, N.d.T]. L’effetto dello status genetico nel definire la risposta generata direttamente o indirettamente da una risposta immunitaria innata o adattativa è stato dimostrato su più vaccini virali (ad esempio vaiolo, influenza, morbillo, parotite e rosolia) (Poland et al., 2013).
Vaccinomica
La ricerca sui vaccini ha acquisito, negli ultimi decenni, nuovo slancio con il fiorire del campo della genomica. Quando la prima sequenza genomica completa di un microorganismo vivente divenne disponibile nel 1995, la ricerca sul vaccino fu reinventata (Fleischmann et al., 1995). Ad oggi sono stati sequenziari e analizzati più di 300 genomi batterici tra cui alcuni con maggiori effetti sull’uomo (Praser e Rappuoli, 2005). L’avvento delle tecnologie di sequenziamento high-throughput ha reso disponibili nuovi e più sofisticati approcci per espandere ulteriormente le informazioni genomiche, diventando fattori chiave per illustrare chiaramente la risposta immunitaria indotta da vaccino e, auspicabilmente, inaugurando l’era della vaccinologia personalizzata e predittiva, al posto dell’approccio “uguale per tutti” (Poland et al, 2013).
Lo studio del patogeno e dei genomi dell’ospite mediante approcci sia computazionali che sperimentali sta allargando il campo a visioni meccanicistiche e funzionali, contribuendo in maniera significativa allo sviluppo di nuovi strumenti diagnostici, terapeutici e di vaccini (Serruto e Rappuoli, 2006). Concetti come “vaccinomica” descrivono il terreno comune su cui un approccio biologico dei sistemi tiene conto di studi immunogenetici, immunogenomici, metagenomici, del profilo immunitario e funzionali per comprendere e prevedere le risposte immunitarie indotte dal vaccino, e usa queste informazioni per progettare e testare nuovi possibili vaccini (Pulendran et al., 2010).
Lo sviluppo del vaccino è stato in gran parte focalizzato sull’identificazione di una specifica risposta immunitaria che potrebbe essere sfruttata per sviluppare un vaccino capace di suscitare una protezione a lungo termine contro un patogeno (Plotkin, 2008). Studi recenti hanno evidenziato l’importanza di un approccio sistemico nello svelare nuovi meccanismi di azione del vaccino, consentendo in tal modo la previsione dell’immunogenicità e dell’efficienza dei vaccini (Querec et al., 2009). Gli approcci high-throughput consentono l’esplorazione delle reti interconnesse che controllano e guidano la risposta immunitaria, spostando il campo alla ricerca verso una singola correlazione (o più correlazioni indipendenti) per l’identificazione delle caratteristiche multifattoriali associate alla protezione immunologica.
Nuove tecniche diagnostiche aiuterebbero a personalizzare l’uso dei vaccini in sottopopolazioni in cui mostrerebbero maggiore sicurezza ed efficacia. Inoltre, la riformulazione del campo della salute pubblica, includendo “terapie” anziché il classico modello di semplice “prevenzione”, sta vedendo l’applicazione dei vaccini nel trattamento di malattie croniche non trasmissibili, come il cancro e l’obesità, che riguardano la salute in tutto il mondo (Daar, 2010). Un nuovo innovativo sguardo su come progettiamo i vaccini e li applichiamo giudiziosamente a beneficio della salute globale è essenziale e attuale nella moderna era della scienza basata sui dati e della biologia integrativa e post-genomica. Questo capitolo si concentrerà sul dare uno sguardo sugli effetti dello stato genetico della risposta immunitaria al vaccino e su come ciò potrebbe contribuire allo sviluppo di nuovi candidati vaccinali che siano meglio diretti e predittivi relativamente alla storia genetica di un individuo e/o di una popolazione.
Breve storia della vaccinazione
I vaccini hanno preceduto lo studio della vaccinologia di molto tempo. Le loro origini possono essere rintracciate in Asia, dove le lesioni del vaiolo sono state utilizzate per trasmettere una lieve infezione che inducesse protezione (Fenner, 1980). Le vaccinazioni documentate contro il vaiolo risalgono al XVII secolo negli Stati Uniti e in Inghilterra. Queste venivano somministrate attraverso l’uso della variolizzazione: l’infezione intenzionale di una persona con vaiolo (Variola).
La variolizzazione è diventata più accettata e più sicura quando Edward Jenner, nel 1796, ha dimostrato protezione contro l’infezione da vaiolo attraverso l’inoculo di vaiolo bovino portando alla formulazione del concetto di vaccino (Artenstein e Poland, 2012). Dai XIX secolo - una volta dimostrata la teoria dei germi causanti la malattia e scoperte diverse specie di batteri e virus correlati a infezioni - Louis Pasteur descrisse il processo di attenuazione microbica e le sue implicazioni per l’immunizzazione. Successivamente, egli sviluppò il vaccino contro la rabbia, il primo vaccino umano creato in un laboratorio (Artenstein e Poland, 2012).
I principi stabiliti da Louis Pasteur (cioè isolamento, inattivazione e somministrazione di microrganismi che causano malattie) hanno iniziato lo sviluppo razionale dei vaccini e stabilito le regole di base della vaccinologia (Rappuoli et al., 2002). Da allora, il settore si è concentrato sulla vaccinazione come la migliore difesa contro numerosi agenti patogeni batterici e virali, con un profondo effetto sulla salute umana. Entro la metà del XX secolo, i vaccini basati su tossoidi portarono la difterite e il tetano a essere sotto controllo; questi sono stati seguiti da vaccini batterici uccisi che hanno avuto parziale successo verso il colera e il tifo e il primo vaccino virale inattivato contro l’influenza; e, successivamente, da un efficace vaccino attenuato contro la febbre gialla (Norrby, 2007).
In seguito, una serie di sviluppi nelle tecniche di coltura tissutale culminarono nella prima coltura di poliovirus ex vivo, che portò a un vaccino efficace contro la poliomielite (Enders et al., 1949), e infine a vaccini contro altre importanti malattie infantili, come morbillo, parotite, rosolia e varicella.
Tutti i vaccini esistenti si basano su microrganismi uccisi o vivi attenuati o su subunità dei microrganismi purificate, come tossine detossificate da trattamenti chimici, antigeni purificati o polisaccaridi coniugati a proteine.
Questi vaccini sono stati sviluppati utilizzando i principi di Pasteur e sono diventati punti di riferimento e strumenti che hanno portato all’eliminazione di alcune delle malattie infettive più devastanti in tutto il mondo. Lo sviluppo del vaccino richiede tempo, in particolare per i patogeni non coltivabili e per quelli in cui non esiste un antigene evidente o una struttura da utilizzare come candidato. Inoltre, la variabilità delle risposte vaccinali tra diversi individui rimane una caratteristica complessa che richiede ulteriori indagini, poiché un’alta percentuale di individui vaccinati non ha una protezione completa dopo le vaccinazioni di routine (ad esempio il 10-15% degli adulti non risponde a tre dosi di vaccino del virus dell’epatite B, HBV) (Roome et al., 1993).
Entro la fine del XX secolo, le tecnologie di sviluppo dei vaccini tradizionali stavano diventando inutilizzate, dal momento che tutti i vaccini plausibili che potevano essere sviluppati erano già stati progettati; il settore aveva bisogno di nuovi approcci per contrastare i restanti patogeni. Con l’introduzione di nuove tecnologie quali il DNA ricombinante e la coniugazione chimica delle proteine con i polisaccaridi, nonché con nuovi adiuvanti sono stati ottenuti notevoli progressi.
Nel 1995, Craig Venter descrisse la prima bozza di genoma di un microrganismo (Fleischmann et al., 1995), aprendo la strada a una rivoluzione tecnologica, permettendo l’uso di approcci computazionali alla progettazione di vaccini estraendo le informazioni dal genoma senza la necessità di far crescere l’agente patogeno; questo è noto come vaccinologia inversa o reverse vaccinology (Sette e Rappuoli, 2010).
La vaccinazione inversa è stata applicata a molti patogeni batterici al fine di sviluppare vaccini basati su proteine. Il primo agente patogeno affrontato fu lo streptococco di tipo B. Sono stati analizzati otto genomi, che hanno portato all’espressione di 312 antigeni candidati e allo sviluppo di un vaccino composto da quattro proteine in grado di proteggere contro tutti i sierotipi (Sette e Rappuoli, 2010). È stato sviluppato un altro vaccino contro lo streptococco di tipo A grazie alla compatibilità di omologhi, per essere sicuri che gli antigeni selezionati per il vaccino differissero dalle proteine codificate nell’uomo. La vaccinologia inversa utilizza l’intero repertorio proteico di ciascun patogeno per selezionare i migliori antigeni candidati per l’allestimento del vaccino. Ciò consente lo sviluppo di vaccini che prima erano difficili o impossibili da realizzare e può portare alla scoperta di antigeni unici che possono migliorare i vaccini esistenti. Le principali differenze tra vaccinologia convenzionale e inversa sono riassunte nella Tabella 6.2.
Data di Pubblicazione: 7 giugno 2021
